Очередная Итальянская война началась после смерти в 1535 году Франческо II Сфорцы, последнего герцога Милана. Император Карл V немедленно объявил Ломбардию владением испанской короны. Против этого выступил французский король Франциск I, предъявивший ответные претензии на Милан и Савойю. Франциск вторгся в Италию, взял Турин, но не смог овладеть Миланом. В ответ Карл вторгся в Прованс, дойдя до Экс-ан-Прованса, но предпочёл не штурмовать сильно укреплённый Авиньон, а вернуться в Испанию.

В 1536 году французы сумели заключить союз с Османской империей. В конце 1536 года франко-турецкий флот встал в Марселе, угрожая Генуе. В 1537 году Хайр-ад-Дин Барбаросса совершил ряд набегов на итальянское побережье и осадил Корфу, но эти действия не сильно помогли французам.

Оказавшись между турками и французами, и не одерживая побед на поле боя, Карл V был вынужден пойти на мирные переговоры. 18 июня 1538 года было заключено Ниццкое перемирие, по условиям которого Турин остался у французов, но существенных изменений на карте Италии не произошло.